Câu chuyện bắt đầu ba tuần sau khi Mega Man X5, với Zero bị mất tích, được cho là đã chết và bề mặt trái đất không thể ở được do sự sụp đổ của thuộc địa Eurasia. X được chỉ định để tiêu diệt một Maverick trong một khu vực nơi mà anh ta gặp một thời gian ngắn gặp một sự gợi nhớ đến Zero, mặc dù đó là màu tím thay vì màu đỏ. X sau đó gặp nhà khoa học Isoc và cấp dưới High Max, những người đang tìm kiếm cái Zero-like được gọi là Nightmare. Isoc mời các Reploids tham gia vào sự nghiệp của mình để tiêu diệt virus Nightmare đang biến dân số thành Mavericks. [4]

X cũng đi để khám phá những khu vực để điều tra các hiện tượng ác mộng và tìm thấy Doppelganger của Zero. Trong cuộc hành trình của mình, X gặp gỡ 8 nhà nghiên cứu của Isoc, những người thực sự đã bị bệnh Nightmare và trở thành Mavericks. Trong những trận đấu của mình, X cũng có thể gặp phải kẻ thù của Zero và đánh bại anh ta. Sau đó, Zero thực sự xuất hiện lại không biết làm cách nào để vượt qua cuộc chiến chống lại Sigma. [5] [6] Sau khi đánh bại 8 nhà điều tra hoặc High Max, X gặp một nhà nghiên cứu hàng đầu, Gate. Sử dụng một mảnh từ thân thể bị hư hỏng của Zero, Gate đã tạo ra loại virus Nightmare cùng với Zero Nightmare trong một nỗ lực để tạo ra không tưởng của riêng mình. [7]

The Maverick Hunters đi đến phòng thí nghiệm Gate để dừng lại kế hoạch của mình. Sau thất bại của Gate, ông tiết lộ ông đã xây dựng lại Sigma, lãnh đạo của Mavericks, nhưng Sigma không được xây dựng lại hoàn toàn và chỉ có một phần mạch lạc. Tuy nhiên, Sigma gần như giết chết Gate và thách thức kẻ thù cũ của mình. [8] Sau khi hình dạng đầu tiên của anh bị phá hủy, Sigma chiếm một thân hình đồng lớn, và một lần nữa cố gắng tiêu diệt những anh hùng, với sự trừng phạt của anh ta. Maverick một lần nữa bị đánh bại và kết thúc phụ thuộc vào nhân vật nào đánh bại Sigma. Nếu X đánh bại Sigma, anh ta giải cứu Gate để Alia, đồng đội cũ của anh ta, có thể xây dựng lại anh ta. [9] Một kết thúc tương tự cũng được hiển thị nếu X không tìm thấy Zero quyết định không trở lại để chiến đấu. [10] Nếu Zero đánh bại Sigma, anh ta yêu cầu được niêm phong để loại bỏ thành phần virus Sigma kéo dài khỏi cơ thể của anh ta. [11]